27.02.2025, 10:00 Uhr
Universität Wien
Besprechungsraum 4.34
Währinger Str. 29
1090 Wien
Titel: Evolutionary Algorithm-Based Design of Polyketides
Kurzfassung:
Diese Arbeit untersucht die Entwicklung eines innovativen Ansatzes zur Gestaltung
neuartiger Polyketide unter Verwendung evolutionärer Algorithmen. Polyketide, bekannt
für ihr pharmakologisches Potenzial, sind ein wesentlicher Schwerpunkt in der Arzneimittelforschung
geworden. Sie bilden eine vielfältige Klasse natürlicher Verbindungen und
werden häufig durch einen großen modularen Proteinkomplex namens Polyketid-Synthase
(PKS) biosynthetisiert. Die strukturelle Modularität der PKS, insbesondere der modularen
Typ I PKS, die in Bakterien vorkommt, spiegelt sich auch in der Assemblierungschemie
der Polyketide wider und ist entscheidend für die Nutzung evolutionärer Algorithmen zur
Gestaltung neuartiger Polyketiden. Das Hauptziel dieser Arbeit besteht darin, eine Softwareanwendung
zu entwickeln, die einen evolutionären Algorithmus nutzt, um Polyketide
zu erzeugen und anhand ihrer Fähigkeit zur Bindung an spezifische Zielrezeptoren zu
bewerten.
Diese Arbeit bietet Einblicke in die Struktur von PKSs und die Synthese von Polyketiden
sowie die notwendigen Hintergrundinformationen zu evolutionären Algorithmen und
virtuellen Screening-Prozessen unter Verwendung von Pharmakophoren. Ein Schwerpunkt
liegt auf der Beschreibung der Komponenten und Funktionalitäten der entwickelten
Anwendung. Auch die Integration von LigandScout für die Fitnessbewertung durch
molekulare Docking-Simulationen wird diskutiert. Diese ermöglichen Vorhersagen zur
Fähigkeit erzeugter Polyketide mit Zielrezeptoren zu interagieren. Des Weiteren wird die
Integration mit der Graph-Rewrite-Engine MØD erläutert, welche die Assemblierungs-
Logik der Polyketide in eine Reihe von Graph-Transformationsregeln umwandelt, um so
die entsprechenden Polyketidmoleküle aus deren PKSs zu konstruieren.
Durch die Nutzung eines evolutionären Algorithmus, nämlich der Grammatischen
Evolution (GE), und Docking-Simulationen an Pharmakophore ermöglicht die Software die
Erzeugung und Bewertung neuartiger Polyketide. Die Arbeit präsentiert die Ergebnisse
der erzeugten PKSs und Polyketide, ihre strukturelle Vielfalt und welche potenzielle
pharmakologische Bedeutung die Nutzung eines solchen Tools haben kann. Darüber hinaus
bewertet sie kritisch die Vor- und Nachteile der Verwendung von Andock-Simulationen
als primäre Fitnessbewertungsfunktion im Rahmen einer auf evolutionären Algorithmen
basierenden Anwendung.
Obwohl diese Arbeit auf Laboruntersuchungen zur Validierung der Vorhersagen verzichtet
hat, bieten die Ergebnisse wertvolle Erkenntnisse über potenzielle Designmöglichkeiten
von Polyketiden und bilden die Grundlage für weitere Forschungaktivitäten in der
Arzneimittelforschung und -entwicklung.
Der Programmcode der entwickelten Applikation kann in folgendem GitHub Repository
gefunden werden: github.com/p4tTt1/pkevo