08.04.2025, 15:30 Uhr
Universität Wien
UZAII, 2E459
Josef-Holaubek-Platz 2
1090 Wien
Titel: Machine learning driven discovery of novel drug candidates for DNA repair
Kurzfassung:
Die Reparatur der DNA ist ein wesentlicher zellulärer Prozess, der die Integrität genetischer Informationen aufrechterhält, indem durch Umweltfaktoren und normale zelluläre Aktivitäten verursachte Schäden der DNA-Struktur korrigiert werden. Verschiedene Reparaturwege, wie die Basen-Exzisionsreparatur, die Nukleotid-Exzisionsreparatur und die homologe Rekombination, arbeiten zusammen, um unterschiedliche Arten von DNA-Schäden zu beheben. DNA-Reparaturmechanismen haben sich zu wichtigen therapeutische Zielen in der medizinischen Forschung entwickelt, insbesondere in der Krebstherapie, wo die Verstärkung der DNA-Reparatur gesunde Zellen schützen oder die DNA-Reparatur in Krebszellen hemmen kann, um deren Anfälligkeit für Behandlungen zu erhöhen. Darüber hinaus hat die DNA-Reparatur als kritischer Faktor in der Altersforschung an Bedeutung gewonnen, da sie eine zentrale Rolle bei der Verhinderung der Akkumulation genetischer Schäden spielt, die beim Altern und bei altersbedingten Krankheiten eine entscheidende Rolle spielen.
Das Ziel dieses Masterarbeitsprojekts war die Identifikation neuer Kandidatenverbindungen, die als Agonisten für DNA-reparaturbezogene Ziele fungieren. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde ein ligandbasiertes virtuelles Screening auf der Grundlage verschiedener maschineller Lernmodelle durchgeführt. Öffentlich verfügbare Bioassay-Daten für Agonisten, die auf DNA-Reparaturmechanismen abzielen, wurden gesammelt, analysiert und kuratiert. Basierend auf der Qualität der gesammelten Daten und der biologischen Relevanz der Ziele wurde PPARγ als primäres Ziel ausgewählt. Drei Arten von maschinellen Lernmodellen – Random Forests, Neuronale Netzwerke und Graphneuronale Netzwerke – wurden entwickelt und optimiert, um die strukturbasierte Aktivität von Agonisten für PPARγ vorherzusagen.
Zusätzlich wurde in Zusammenarbeit mit einem Start-up-Unternehmen deren proprietäres Deep-Learning-Modell mit den im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Modellen integriert, um ein ligandbasiertes virtuelles Screening der MolPort- und Enamine-Substanzbibliotheken durchzuführen. Eine Auswahl der besten Kandidatenverbindungen aus dem virtuellen Screening wurde erworben und wird in vitro an Zellmodellen getestet, um ihre vorhergesagte Aktivität und ihr Potenzial als therapeutische Wirkstoffe zu validieren.