31.03.2023, 15:30 Uhr
Universität Wien
Besprechungsraum 4.34
Währinger Str. 29
1090 Wien
Titel: „Multi-omics analysis of TSC2 KO mice and its functional
interpretation in relation to cancer“
Kurzfassung:
Die Kinase mTOR ist ein zentraler Beeinflusser zahlreicher wichtiger Zellenattribute: der Wachstumsrate, Größe und Überlebensfähigkeit, des Altern und der Polarisierung von Immunzellen. Als bekannter Krebsverursacher wird mTOR Überaktivierung oft in Zusammenhang mit Krebs erkannt und durch eine Klasse von Arzneimitteln die als mTOR-Hemmer bekannt sind behandelt. Die Kinase integriert zahlreiche externe Signale und beeinflusst die Entwicklung einer Vielzahl von Zellen – unter ihnen auch die von nicht vollständig differenzierten Makrophagen. Ihre Funktion im ausgereifteren Stadium wird schon im Knochenmark so umgepolt das sie von krebszerstörenden Immunzellen zu krebsunterstützenden Zellen werden, die zu einer Tumorfördernder Umgebung beitragen.
Eine wichtige Erkenntnis der letzten Jahre in diesem Zusammenhang ist die Kausalität zwischen Entzündungen und Tumorwachstum, deren genaue Mechanismen noch unter intensiver Forschung stehen, und in der Makrophagen eine zentrale Rolle spielen. Da Krebs entweder als Krankheit das Altners oder des Metabolismus angesehen ist, und die mTOR Kinase ihre Wirkung großteils durch Post-Transkriptionsänderungen (Phosphorylierung von Proteinen) erreicht, beruht unserer Ansatz auf der gleichzeigen Verfolgung und Analyze von Genexpression auf Transkriptionsebene, Phosphoproteom-Ebene, und gleichzeitiger Extraktion von Metaboliten, und im Rahmen eines experimentellen Vergleichsmodel mTOR hyperaktivierter Tsc2 defizienter KO Mäuse und WT Mäuse erhoben, und im Rahmen dieser Masterarbeit verglichen und anhand von statistischer Signifikanz auf funktionelle Ebene runtergebrochen und ausgewertet.
Die Betrachtung setzt den Fokus nicht nur auf die individuelle Auswirkung von Expressions-unterschieden, sondern erkundet Ihre Zusammenwirkung, geht den Unterschieden in Signalweg-aktivierung nach und verfolgt deren zusammenspiele über mehrere Gewebeebenen.
Proteinexpressions- und Metaboliten-Unterschiede im Knochenmark gebildeter Makrophagen und Phosphorylierungsmuster und Metabolite des Lungengewebe – welches in unserem KO Model ebenfalls von Makrophagen befallen wurde, die Granulomen bilden und zu einer chronischen, unauflösbaren Entzündung beitragen - bilden die Basis dieser Forschung auf der Geweben Ebene.
Die Betrachtung begrenzt sich jedoch nicht nur auf die Entzündung, sondern betrachtet auch andere Tumormerkmale um eine Vollständigkeit der Tsc2 Inaktivierung und dadurch erzeugten mTOR Hyperaktivierung zu erlangen. Zur Auswertung wurden neben intensiver Literaturforschung auch zahlreiche Programme – als Teil einer Python-Pipeline - geschrieben mit der Zielsetzung zukünftige Auswertung zu erleichtern, Zeit zu Sparen und aus Daten den Anteil der sich am stärksten an ein bestimmtes Forschungsziel anlehnt – der Voreingenommenheit bewusst - herauszugewinnen.